SMAD2

Член 2 семейства SMAD
PDB представлено на основе 1dev.
Доступные структуры
PDB	Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Список идентификаторов PDB 1DEV, 1KHX, 1U7V, 2LB3
Идентификаторы
Символ	SMAD2 ; JV18; JV18-1; MADH2; MADR2; hMAD-2; hSMAD2
Внешние ID	OMIM: 601366 MGI: 108051 HomoloGene: 21197 GeneCards: Ген SMAD2
Генная онтология Функция • Связывание с ДНК • связывание с хроматином • связывание с двуцепочечной ДНК • транскрипционный фактор, связывающийся со специфическими последовательностями ДНК • связывание с рецептором трансформирующего фактора роста бета • связывание с белками • связывание с транскрипционными факторами • связывание с фосфатазой • специфический цитоплазматический медиатор сигнального пути рецептора трансформирующего фактора роста бета • связывание с убиквитинлигазой • связывание с активирующим фактором транскрипции • связывание с рецептором трансформирующего фактора роста бета I типа • связывание с энхансером • связывание с белками SMAD • связывание с ионами металлом • ко-SMAD связывание • I-SMAD связывание • R-SMAD связывание Компонент клетки • ядерный хроматин • ядро • нуклеоплазма • комплекс факторов транскрипции • цитоплазма • цитозоль • комплекс фактора ответа на активин • SMAD белковый комплекс • SMAD2-SMAD3 белковый комплекс Биологический процесс • отрицательная регуляция транскрипции с промоторов, контролируемых РНК-полимеразой II • развитие зачатков мочеточников • внутриутробное развитие • образование эндодермы • образование мезодермы • ДНК-зависимая транскрипция • инициация транскрипции с промоторов, контролируемых РНК-полимеразой II • сигнальный путь трансформирующего фактора роста бета • фосфорилирование белков SMAD • сборка комплекса белков SMAD • зиготическое определение дорсо-вентральной оси • гаструляция • отрицательная регуляция клеточной пролиферации • ответ на глюкозу • пост-эмбриональное развитие • определение передне-задней оси • экспрессия генов • положительная регуляция эпителиально-мезенхимального перехода • регуляция сигнального пути трансформирующего фактора роста бета • сигнальные пути, задействованные в регуляции экспрессии генов • секреция инсулина • развитие лёгких • отрицательная регуляция сигнального пути рецепторов трансформирующего фактора роста бета • положительная регуляция сигнального пути BMP • развитие поджелудочной железы • процессинг первичных микроРНК • сигнальный путь рецепторов активина • рост органов • внутриклеточная передача сигнала • узловой сигнальный путь • определение судьбы клетки • отрицательная регуляция ДНК-зависимой транскрипции • положительная регуляция ДНК-зависимой транскрипции • положительная регуляция транскрипции с промоторов, контролируемых РНК-полимеразой II • параксиальный морфогенез мезодермы • рост • эмбриональный морфогенез передней кишки • эмбриональный морфогенез черепа • регуляция связывания • развитие нёба • развитие перикарда • ответ на холестерол • положительная регуляция узлового сигнального путя, вовлечённого в детерминацию лево-правосторонней асимметрии латеральной мезодермы Источники: Amigo / QuickGO
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
Вид	Человек	Мышь
Entrez	4087	17126
Ensembl	ENSG00000175387	ENSMUSG00000024563
UniProt	Q15796	Q62432
RefSeq (мРНК)	NM_001003652	NM_001252481
RefSeq (белок)	NP_001003652	NP_001239410
Локус (UCSC)	Chr 18: 45.36 – 45.46 Mb	Chr 18: 76.24 – 76.31 Mb
Поиск в PubMed	Искать	Искать

SMAD2 (англ. Mothers against decapentaplegic homolog 2, Similar to Mothers Against Decapentaplegic^[1]) — белок, кодируемый у человека геном SMAD2^[2][3]. Он относится к семейству белков SMAD, члены которого подобны белковым продуктам гена Mad (англ. mothers against decapentaplegic) плодовой мушки Drosophila melanogaster и гена SMA нематоды C. elegans. Белки SMAD — преобразователи сигналов и транскрипционные модуляторы, которые опосредуют несколько сигнальных путей.

У человека ген SMAD2 находится на 18-ой хромосоме в локусе 18q21.1 и содержит 16 экзонов^[4]. Этот ген экспрессируется на высоких уровнях в скелетных мышцах, клетках эндотелия, сердце и плаценте^[5].

В отсутствие трансформирующего фактора роста (TGFβ) SMAD2 существует в виде мономера, однако под действием (TGFβ) он формирует гетеродимер с другим белком группы SMAD, SMAD4^[англ.]. SMAD2 состоит из 467 аминокислотных остатков. Остатки 74, 149, 161 и 166 участвуют в связывании этим белком ионов цинка. Остатки 10—176 формируют домен МН1 (англ. MAD homology 1), а остатки 274—467 — MH2. Остатки 221—225 образуют так называемый PY-мотив. Во вторичной структуре белка присутствуют альфа-спирали, бета-слои и повороты^{[англ.][5]}.

Возможны различные посттрансляционные модификации этого белка. Во-первых, SMAD2 может быть ацетилирован по остаткам серина 2 и лизина 19. Ацетилирование по лизину 19 активирует этот белок, усиливая его связывание с ДНК в промоторах генов-мишеней. В ядре SMAD2 может ацетилироваться под действием EP300^[англ.] (р300). Во-вторых, возможно фосфорилирование SMAD2 по остаткам треонина 220, остаткам серина 245, 250 и 255. В ответ на сигнал TGFβ и киназой-рецептором активина 1 типа^[англ.] он может быть фосфорилирован по Ser 465/467, рекрутируя другие белки (например, SNON) для дальнейшей деградации. В ответ на декорин^[англ.] — естественный ингибитор сигнального пути TGFβ — SMAD2 фосфорилируется по Ser 240 киназой CaMK2^[англ.]. В ответ на сигнал эпидермального фактора роста (EGF) киназа MAPK3 фосфорилирует SMAD2. Также возможно фосфорилирование SMAD2 белком PDPK1^[англ.]. В-третьих, в ответ на сигнал TGFβ SMAD2 может убиквитинироваться NEDD4L^[англ.], который стимулирует его деградацию. Моноубиквитирование SMAD2 предотвращает связывание этого белка с ДНК. Деубиквитирование под действием USP15^[англ.] смягчает это ингибирование^[5].

SMAD2 опосредует сигнал трансформирующего фактора роста (TGFβ), и, таким образом, регулирует несколько клеточных процессов, таких как клеточная пролиферация, апоптоз и дифференцировка. Этот белок рекрутируется рецепторами TGFβ за счет взаимодействия с якорным белком SARA^[англ.] (англ. SMAD anchor for receptor activation). В ответ на сигнал TGFβ этот белок фосфорилируют рецепторы TGFβ серин-серин-метионин-серин (SSMS)-мотивам на его С-конце. Фосфорилирование вызывает диссоциацию SARA от рецепторов TGFβ и ассоциацию SARA с другим членом семейства SMAD, SMAD4^[англ.]. Ассоциация с SMAD4 важна для транслокации данного белка в ядро клетки, где он связывается с элементом PRE в промоторе-мишени и активирует транскрипцию^[5]. Этот белок может также быть фосфорилирован киназой-рецептором активина 1 типа и опосредовать сигнал от активина^{[англ.][6][7]}.

Примером подобных эффектов, связанных с TGFβ, может служить участие SMAD2 в TGF-β1-индуцированном апоптозе эпителиальных клеток дёсен человека^[8], а сверхэкспрессия SMAD2 приводит к снижению пролиферации клеток соединительного эпителия^[9]. Кроме того, установлено, что кальций-чувствительные рецепторы^[англ.] блокируют сигнальный путь TGF-β через фосфорилирование SMAD2^[10]. SMAD2, совместно с TGF-β, участвует и в регуляции развития, в частности, он задействован в регуляции дифференцировки клеток гладких мышц стенок сосудов из нервного гребня^[11].

SMAD2 выполняет и другие функции, не связанные с TGFβ. Например, этот белок, совместно с белком p38^[англ.], вовлечён в определение судьбы клеток зародышевой линии с генотипом XY^[12]. Показано, что у мышей полиомавирусная микроРНК действует на апоптоз посредством ингибирования SMAD2^[13].

SMAD2 может быть вовлечён в развитие некоторых опухолей, например, TGF-β-SMAD2-зависимая активация циклин-зависимой киназы 25А (CDC25A^[англ.]) усиливает пролиферацию метастазирующих клеток рака молочной железы^[14]. В то же время сигнальный путь SMAD2/3 совместно с гистонметилтрансферазой (H3K9) подавляет метастазирование при раке лёгкого^[15] и может выступать как супрессор колоректальной карциномы^[5]. Кроме того, установлено, что у мышей нарушения в сигнальном пути SMAD2 приводят к развитию сосудистой аневризмы^[16].

SMAD2 взаимодействует со множеством различных белков: по разным данным насчитывают 220—260 взаимодействий. SMAD2 положительно регулирует активность киназы PDPK1, вызывая её диссоциацию от белка семейства 14-3-3 YWHAQ^[англ.], который выступает отрицательным регулятором этой киназы. Через МН2-домен SMAD2 взаимодействует с ZFYVE9^[англ.], LEMD3^[англ.], PMEPA1^[англ.], в дефосфорилированным состоянием через домены МН1 и МН2 взаимодействует с RANBP3^[англ.]. Под действием TGFβ может образовывать комплекс с SMAD3^[англ.] и TRIM33^{[англ.][5]}. С полным списком белков, с которыми взаимодействует SMAD2, можно ознакомиться в специальных базах данных (см.).

• Взаимодействия SMAD2 с другими белками в базе данных BioGrid3.4  (неопр.).